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哮喘治疗:联合用药才是王道
 
作者:陈琳   发布时间:2017-03-22

  全球现约有 3 亿人口受到哮喘的困扰,到 2025 年,这一数字会上升至 4 亿。此外,哮喘带来的巨大经济负担(住院、急诊就诊和常规治疗),会对患者及其家庭带来情绪、生理和社会活动上的负面影响。指南将哮喘的控制情况作为哮喘管理的主要指标,哮喘管理包括预防发作、改善生活质量、减少急性发作次数。良好的哮喘管理可有效减少医疗支出。在过去的数十年里,定量吸入药物是哮喘的重要治疗药物。理论上的简便性掩盖了其发展的复杂性。另一方面,这些药物能够使阻塞性肺疾病患者长久获益,而非单纯增加用药剂量。联合治疗:1+1 > 2 目前,吸入糖皮质激素(Inhaled corticosteroids ,ICS )是持续性哮喘患者抗炎 治疗 的一线药物。其主要作用是抑制炎症过程中多种前炎性基因活化。其他的主要抗炎药物,β2 受体激动剂通过与 β2 肾上腺素受体(β2 - ARS),β2 - ARS 与刺激 G 蛋白偶联后产生一系列的效应,从而舒张气道平滑肌。从同一吸入装置中同时吸入糖皮质激素联合长效 β2 受体激动剂(ICS / LABA),较从不同装置分别吸入更能使患者获益,同时提高患者的依从性。与单用 ICS 相比,ICS / LABA 可使患者获益更多:ICS / LABA 可有效改善影响疾病的两个要素(气道炎症和气道平滑肌功能不全,如主要表现为炎症或气道重塑)。这些互补效应会带来协同作用。哮喘是一种「异质性」疾病,对临床表现不同的患者采用两种不同的药物来治疗疾病的不同要素,有助于哮喘控制。当从同一装置同时吸入 ICS 和 LABA 时,这两种药物会在肺内,在分子水平上产生协同作用,使得整体的药物学效应得以增强,更有益于治疗。体内外试验均证实 ICS / LABA 能增加 β2 受体的数目和活性。多项研究证实,ICS 能够增加 LABA 在气道的沉积。这一效应在含有更多阳离子的 LABA 中更为显著,如福莫特罗要高于亲脂性的沙美特罗。来自 5 个欧洲国家(法国、德国、意大利、西班牙和英国) 的三项研究发现,超过 50% 的哮喘患者的哮喘处于部分控制。联合治疗的优势疾病的异质性、持续暴露于诱发因素或刺激物、存在合并症以及依从性不佳是哮喘控制不佳的影响要素。尤其是依从性不佳这一状况,在哮喘中更为普遍。次优的联合治疗,治疗依从性不佳,医师和 / 或患者对哮喘控制水平的错误判断也会导致哮喘控制不佳。但哮喘控制不佳也很可能是由于患者未掌握吸入技巧。 技术水平的进步,使得吸入装置的使用变得更为简易,在满足患者需求的同时,也达到了治疗目的。吸入药物和装置在哮喘控制中的地位已经得到一致的肯定,越来越多的药物和装置已经上市。 ICS / LABA 的应用现状由于疗效显著,ICS / LABA 联合治疗广泛应用于不同程度的哮喘治疗。临床诊疗研究证实,轻度持续性或间歇性哮喘患者常在患病早期即接受 ICS / LABA 联合治疗,这一时间往往比指南推荐的用药时间更为提前。正确的治疗方案多数由呼吸科医生开具。意大利的一项前瞻性研究得出结论,多达 30% 的间歇性或轻度持续性哮喘患者在基层医院被开具 ICS / LABA 治疗。最常见的原因是,当新诊断为哮喘患者出现症状,需要快速且有效的治疗时,ICS / LABA 就作为一线治疗药物被开具到处方当中。值得注意的是,GINA 指南中推荐,每日 1 次吸入 ICS / LABA 作为接受每日 2 次低剂量 ICS / LABA 后,哮喘完全控制患者的降阶梯治疗方案(D 级证据,仅作维持治疗;C 级证据,维持治疗和缓解药物)。 新型 ICS / LABA 一项调查性研究评估了 ICS / LABA 治疗哮喘的特征。该研究总结了 6 大特征:I 剂量的可变性;ii ICS 的安全性和长期耐受性;iii LABA 的安全性和长期耐受性;iv 哮喘控制的有效性;v ICS 的抗炎作用;vi LABA 的快速支气管舒张作用。近期一种用于哮喘维持治疗的新型 ICS / LABA 定量吸入剂已经上市,成分为氟替卡松/福莫特罗(FP / FF)。 FP / FF 联合治疗可做为成年和青少年哮喘患者的治疗方案。FP 作为最强有力但口服利用率低的的 ICS,其在哮喘中的治疗地位已经得到认可。FP 有效和安全的典型特征为起效迅速,体内活性强于其他常用的 LABA。因此,FP / FF 定量吸入制剂使得同一装置中的药物同时含有抗炎和舒张支气管作用。此外,该药物有多种剂量选择,使得其可用于不同程度的哮喘治疗。 ICS 主要通过减低关闭多种炎症基因,阻断特定蛋白合成和基因后效应来发挥主要作用。这一作用多数是通过调节组蛋白乙酰化 / 去乙酰化来实现。由于 FP 受体亲和力高,但口服和全身应用生物活性率低,因此被认为是最强有力的 ICS。至于 LABA,作为高效受体拮抗剂的福莫特罗,与效力较低的拮抗剂,如沙美特罗相比,其受体磷酸化和内在活性更高。ICS / LABA 联合治疗中,LABA 的舒张支气管作用,通过类似的传导通路,可作为 ICS 治疗的补充,增强其抗炎活性和抗气道平滑肌增生。因此,ICS 联合超微颗粒 LABA 可用于重症哮喘的治疗。 有研究发现,与单用 FP 相比,不同剂量的 FP / FF 治疗会降低急性加重年化率。此外,该联合制剂的剂量选择较多,使得其更适用于哮喘的升级和降阶梯治疗。